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米內網(wǎng)(研究員 lily-cha)罕見病(rare disease)，顧名思義即是患病人數(shù)較少的疾病，這類疾病種類繁多，其中約有80%由遺傳缺陷引起，而約有50%在出生時或者兒童期即可發(fā)病，并且通常病情較為嚴重、進展迅速、死亡率極高。作為醫(yī)學界的難題，目前大多數(shù)罕見病無藥可醫(yī)，僅有部分罕見病的癥狀可以通過治療有所改善。

人的造血系統(tǒng)包括血液、骨髓、脾、淋巴結，以及分散在全身各處的淋巴組織和單核-吞噬細胞系統(tǒng)。造血系統(tǒng)疾病俗稱血液病，系指原發(fā)于造血系統(tǒng)和主要累及造血系統(tǒng)的疾病。目前這類疾病的治療方法一般包括補充治療、免疫治療、抗腫瘤化學治療、造血細胞因子的應用、造血干細胞移植、基因治療和分子靶向治療等。但近年來隨著血液系統(tǒng)罕見病的不斷發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的常規(guī)治療手段越來越顯得捉襟見肘，如何挽救和改善這些危重罕見病患者的生命，成為擺在世人面前的重要課題。雖然孤兒藥的研發(fā)面臨眾多困難，但隨著各國政府對罕見病認識的不斷提高、企業(yè)對醫(yī)藥發(fā)展趨勢的不斷深入以及社會對罕見病患者重視程度的不斷強化，孤兒藥的研發(fā)獲得了前所未有的發(fā)展機遇。雖說不像“大品牌”暢銷藥物那樣擁有眾多簇擁者，但有些血液系統(tǒng)的孤兒藥也為企業(yè)撐起了一片天，成為了企業(yè)的當家產(chǎn)品，而有些罕見病則仍處于用藥荒漠狀態(tài)，令人唏噓。本文僅對部分有代表性的血液系統(tǒng)罕見病用藥情況做一個淺顯的分析。

 

血友病是一種罕見的遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。依據(jù)其缺乏的凝血因子的種類，血友病主要分為因凝血因子Ⅷ乏引起的血友病A(約占到血友病的80%～85%)，和因凝血因子Ⅸ缺乏引起的血友病B(約占15%左右)等。發(fā)病癥狀常常表現(xiàn)為大量出血、疼痛、活動受限和關節(jié)損傷。在發(fā)達國家，發(fā)病率通常為十萬分之二十。而在中國，發(fā)病率約為十萬分之5～10。目前主要采用凝血因子替代療法，即補充缺失的凝血因子。

長期的臨床應用表明，基因重組因子Ⅷ(rFⅧ)與天然凝血因子Ⅷ(FⅧ)具有相似的生化、免疫及藥理學特性，能有效糾正血友病患者的出血傾向，具有良好的治療效果。由于rFⅧ具有較為明確的臨床療效指標，普遍認為它是一個具有良好應用前景和巨大經(jīng)濟效益的基因工程藥物。目前加拿大等國家?guī)缀跛�有血友病患者、美�?0%以上重癥血友病患者使用rhFⅧ進行治療。1992年Baxter公司的第1代rhFⅧ產(chǎn)品Recombinate獲FDA批準;1996年FDA首批Baxter血漿來源的人抗血友病因子Hemofil M。2003年公司第2代無血漿白蛋白rhFⅧ制品Advate獲批。2014年Baxalta血友病專營權進一步得到擴大，新藥Obizur獲批用于獲得性血友病A(AHA)成人患者的治療。Obizur是FDA批準用于AHA治療的首個重組豬凝血因子VIII產(chǎn)品。連續(xù)成功地推出產(chǎn)品，也使Baxter公司在血友病治療領域處于世界領導地位，年報數(shù)據(jù)顯示包括暢銷藥Advate在內的治療血友病藥物，銷售年年上升，2013年其銷售高達34.37億美元，占到生物制品銷售的半數(shù)以上，是公司銷售的王牌產(chǎn)品。但市場并不會讓Baxter公司獨美，今年6月百健艾迪的長效血友病藥物Eloctate獲批上市，以及已上市銷售的諾和諾德NovoEight、拜耳Kogenate及輝瑞的ReFacto等給罕見血友病帶來了無限的希望。

 

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)是一種罕見的血液疾病，是一種獲得性造血干細胞克隆性疾病, 以發(fā)作性血管內溶血、靜脈血栓形成、骨髓造血功能衰竭為主要表現(xiàn)。其病理機制主要是位于X 染色體上的PIG-A基因突變，導致血細胞膜表面糖化磷脂酰肌醇(GPI)錨連蛋白的減少或缺乏，從而使血細胞對補體的敏感性增強而發(fā)生血管內溶血。此病好發(fā)年齡為25～45歲，病程多為15年左右，臨床上較少見，該病雖為良性克隆性疾病，但起病急驟、病情反復、遷延不愈、生存質量差、存活期短。在伊庫珠單抗(Soliris)上市之前，異基因骨髓移植是臨床惟一有效的治療方法，但對大部分患者無效或療效甚微。2007年亞力兄公司獲批的伊庫珠單抗改變了這一狀況，研究表明Soliris能夠將因PNH導致的嚴重并發(fā)癥和其他致命癥狀減少90%。作為公司的大當家，至今已為公司賺取了超過50億美元的大鈔，并還以每年兩位數(shù)的節(jié)奏快速增長。

 

范可尼貧血(FA)是一種以進行性骨髓造血功能衰竭(BMF)、先天性發(fā)育異常和易患腫瘤性疾病的傾向為特征的疾病，只有依靠絲裂霉素C或二氧環(huán)丁烷誘導的染色體斷裂實驗方能與再生障礙性貧血(AA)等疾病相鑒別。目前異基因造血干細胞移植是治愈BMF的唯一方法。而最好的干細胞來源是同胞全相合供者，但絕大多數(shù)患者很難及時找到HLA配型相合供者而失去移植機會。單倍體造血干細胞移植作為一種新的移植物來源，在臨床上對擴大移植供者范圍，提高血液病的治療水平有一定的意義。要出現(xiàn)象Soliris這樣治療PNH的特效藥還需時日。

 

血小板無力癥又叫血小板衰竭癥，是血小板功能異常中最多見的一種病，其基本缺陷是血小板對外源性ADP不發(fā)生凝聚反應以致發(fā)生出血。該病為常染色體隱性遺傳性疾病，多見于近親結婚所生子女中，嬰幼兒期即開始出血，癥狀輕重不等。目前該病尚無有效根治方法，出血嚴重時唯一治療方法是輸新鮮血液或血小板，但只能起到暫時止血的作用。

此文只是揭開了血液系統(tǒng)罕見病治療現(xiàn)狀的冰山一角，雖然距1983年美國國會通過孤兒藥法案已經(jīng)三十多年，有些罕見病患者已經(jīng)得到了很好的救治，但是絕大多數(shù)的罕見病還是處于無藥可治的狀態(tài)，隨著孤兒藥研發(fā)漸熱，相信不久的將來情況會有改觀